2017年06月26日

抗菌薬おさらい帳に関するQ & A

先日こんな質問を受けた。なかなかeducationalなので、公開します。

Q.透析患者の場合、の項目で『透析はあくまで血液(細胞外液)の浄化のみ』とあるのですが、細胞外液ということは間質液も透析されるということでしょうか。0.2l/kgの細胞外液で説明があってて、《血液透析なら血液だけで0.05l/kg》が除去されるから0.05/ばんこの分布容積0.6で8パーセントが除去されるとならないんですね?血液と間質液の間の水の行き来はそんなに激しいのでしょうか。ながくなりすみません、つい気になって。。

A.血管内に入った水がどのように移動するかを考えると理解できます。水は体の中で物質を運ぶ担体として存在していますので、どこにでも自由に移動することができます。ただその移動様式は場所場所ごとに様々です。血管から血管外に移動するときは、単純に多孔性の血管壁を通るだけですので、スムーズに外に出ていきます。なんのエネルギーも必要ありません。出ていった先が、間質液になります。その水を担体として、様々な物質が血管外に運ばれます。孔を通るだけですのでたいていスムーズに移動します。しかし、もちろん物が大きければ大きいほど移動が鈍くなります。血管壁の孔の半径は30-35Å程度とされており、分子量69000のアルブミンは半径が36Åですから、基本的には通過できません。逆に、通常の低分子(水:MW=18, 薬物:100-2000)であれば、ほぼ問題なく通過できるわけです。
ほかに水の移動様式は、濃度勾配によるもの、トランスポーター(アクアポリン)によるもの、が一般的です。

ここから先はアンサーしていない追記です。アルブミンは上記のとおり血管外には出ないとなっていますが、実際には多少出て行っています。大体血漿の1/3程度の濃度で間質液に存在しています。
ここから先は私の考えを書きます。
血管内と間質のアルブミンで濃度勾配による水移動がなされていると考えても間違いではありませんが、実際にはその存在比率は一定と考えられていますので、考慮する必要はほとんどないと思われます。ただし、炎症などで一過性に間質液やさらなる先へアルブミンが移動することにより、いわゆるサードスペースへの水の移動が起こると考えられます。つまり、炎症性に血管内のアルブミンが低下する場合、血管内容量を補完しようとアルブミンを投与することもありますが実際にはサードスペースへアルブミンを送り込むことにもつながり、むしろ浮腫を助長するとも考えられます。一時的に確かに利尿は得られますが、そのあとのアルブミンの挙動を考えるとマイナスになると考える方が自然です。つまり、敗血症や炎症性疾患の場合に、理論的にはアルブミンを投与する意義は、細胞外液だけでは何ともならない場合に血圧を維持するためだけと考えられます。

参考図書:薬学性のための生物薬剤学第2版、後藤茂、金尾義治著、廣川書店
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2013年12月04日

Q&A公開コーナー「PIPC/TAZを術後感染症 (SSI) 予防抗菌薬として使う場合の投与間隔について」

数ヶ月前にメールでいただいたこの質問。エビデンスが不足しているが理屈上、大変面白い考察が出来たのでここに公開しちゃおうというのである。

(Question)
PIPC/TAZを術後感染症 (SSI) 予防抗菌薬として使う場合、CEZと同じ投与間隔でいいのか?

(Answer)
同様(4時間おき程度)でよいと考えられる(異論もあるでしょう)。

SSI予防抗菌薬の大原則はセファゾリンだが、アレルギーの関係や耐性菌ハイリスクの場合はそうもいかないこともある(滅多に無いと考えておいたほうがよい)。予防抗菌薬の濃度を管理するポイントは、手術中にその術野(組織)で十分な濃度が保たれていることである。すなわち切開する正にその時にピーク値に持っていく考え方でよい。BMs-Podのマニュアルでも触れているが、ピーク値とは最大血中濃度とは異なる考え方がよいと思われる。すなわちα相(分布相)が終了し、抗菌薬が抹消組織でも満たされた値がピーク値である。セファゾリンはα相はそう長くないので、せいぜい投与開始から60分前から30分かけて投与すれば最もよいと考えられる、。しかしバンコマイシンはα相が2時間ほどかかると考え、2時間前から1時間かけて投与する。これらはASHPのガイドライン [1] を読み解いてpharmacokineticsと融合するとこうなる。投与量は1-2gで通常よいと考えられるが、小児では30mg/kg, 120kg以上の巨体では3gとガイドラインにある [1] 。妥当だと思われる。
 そして手術の時間が経てば血中濃度は減少する。そこで再投与のタイミングだが、例えばCEZの場合は3-4時間間隔とされている。これにはいくつか根拠があり、まずCEZの半減期は1.2-2.3時間と報告 [1-3] されており、2時間程度と考えて妥当だと思われる。そして半減期が1-2倍、もしくは1.5倍経過した時点で再投与を考える。この根拠はpharmacokineticsの概念から濃度がMICを下回るだろうことが予想されること、および実際にMICを下回るとした報告 [4] などからである。よって再投与のタイミングは腎機能などを考えながら3-4時間となるわけである。

 そこでじゃあPIPC/TAZはどうかということになる。PIPC/TAZは.2.25gと4.5gの製剤があるが、例えば4.5gを術前に投与したとしたらどうか。PIPC/TAZは添付文書上も確かに半減期が1時間ちょいくらいである。ここで仮に患者のプロファイルを55歳男性、60kg、Scr 0.8mg/dLとし、4.5g製剤を点滴時間0.5時間で投与したとの条件でBMs-Podでシミュレーションしたところ、4時間後に26.8μg/mLを示した。2.25g製剤ならば13.4μg/mLとなる。インタビューフォームの血中濃度グラフでは、健康成人でのシミュレーションだがそれでも10μg/mLは超えてそうである。MSSAに対するTAZ/PIPCのMIC90は4-8μg/mLにあると推察されるので [5]、4時間程度の術式ならば再投与は必要ないと考えられ、腎機能やターゲット菌種の感受性状況により判断される。大前提であるが、緑膿菌を考慮しないケースでのPIPC/TAZは慎んだほうがよいと思われる。
 ただし、先のASHPのガイドラインでは、3.375gを投与し、再投与タイミングは2時間とある。投与量が大変に微妙である。しかしその詳細な根拠までは見つけられなかった。一生懸命孫引きすれば見つかるのかもしれないが、仮に4.5gを使用するならば、本当に2時間おきに投与するのか?と思ってしまう。ゾ○ンを2時間おきだって?!
基本的には予防抗菌薬はCEZ以外のデータは少ない。CEZは先ほども示したが、再投与のタイミングの検討もある程度なされているが、他は、、、。薬物動態の知識を使わざるを得ないと思われる。


と、PIPC/TAZのSSI予防抗菌薬としての考察を続けていたが、実はここ数年いくつかpharmacokinetic analysisがなされ、非線形の様相を示しているような報告が散見される [6-8]。
さて、今後どのようにしてPIPC/TAZと付き合っていくべきか。血中濃度を測定できない非線形パラはBMs-Pod的には取り扱いづらい(モンテカルロができず、一般TDMシートで母集団平均グラフを書くのみになる。そりゃあ血中濃度があればベイズもできますが。)。TAZ/PIPCは添付文書どおりに使用してくれればPK/PD的には十分であるので臨床上問題ないわけだが、やはりその薬物動態が推定できない抗微生物薬があるというのは、私にとってはなんとなく気持ち悪いわけである。


[1] http://www.ajhp.org/content/70/3/195.full.pdf+html
[2] JAID/JSC感染症治療ガイド2011
[3] Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31(2):193-9.
Effects of renal function on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prophylactic cefazolin in cardiothoracic surgery.
Kosaka T, Hosokawa K, Shime N, Taniguchi F, Kokufu T, Hashimoto S, Fujiwara H, Yaku H, Sugioka N, Okada K, Fujita N.
PMID:21598071
[4] http://www.google.co.jp/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0CDsQFjAC&url=http%3A%2F%2Fwww.maruishi-pharm.co.jp%2Fmed2%2Ffiles%2Fanesth%2Fbook%2F21%2F6.pdf%3F1368599143&ei=80NGUqazEoeJlAWp0IG4Dw&usg=AFQjCNG3B6y6tHMomGKIuWub4Y2JbqLMxQ&sig2=B9e1vfVh5WmAjYT1Sg_cig&bvm=bv.53217764,d.dGI
[5] 品川ら, 外科感染症分離菌とその薬剤感受性‐2008年度分離菌を中心に‐. Jpn J Antibiot 2010; 63: 13-105
[6] Br J Clin Pharmacol. 2010;70:682-93.
Nonlinear pharmacokinetics of piperacillin in healthy volunteers--implications for optimal dosage regimens.
Bulitta JB, Kinzig M, Jakob V, Holzgrabe U, Sörgel F, Holford NH.
PMID: 21039762
[7] Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:4087-94.
Population pharmacokinetics of extended-infusion piperacillin-tazobactam in hospitalized patients with nosocomial infections.
Felton TW, Hope WW, Lomaestro BM, Butterfield JM, Kwa AL, Drusano GL, Lodise TP.
PMID: 22585219
[8] Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:5715-23
Population pharmacokinetics of piperacillin at two dose levels: influence of nonlinear pharmacokinetics on the pharmacodynamic profile.
Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kirkpatrick CM, Kinzig M, Holzgrabe U, Drusano GL, Stephan U, Sörgel F.
PMID: 22908169
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2013年12月02日

Q&A公開コーナー「誤差確認で表示される確率密度グラフについて」

人伝いに聞いたこの質問だが、弁明のために回答しておく

(question)
誤差確認で表示される確率密度グラフは全て同じ山の形をしており(標準偏差が一緒のように見える)、対数正規などもないようだが?

(answer)
すべて報告の統計通りに処理しており、表示上同じように見せているだけなので何の心配もない。


通常の正規分布(normal distribution)においては標準偏差(SD)が大きいほど横長い扁平な山形になり、縦軸におけるピーク値が低い値になる。逆にSDが小さいほどシャープな山形になり縦軸におけるピーク値が大きい値になる。
対数正規分布(lognormal distribution)においては(通常)左側に偏ったような山形になる。
BMs-Podの"誤差確認ボタン"を押したときに表示されるグラフは、すべて同じ山形であるが、実はこれは補正をかけてそのように見せているだけである。対数正規分布の場合は単位をlogに変換し、標準偏差の違いは、横軸を圧縮しているだけなのである。
なぜこうしているかというと、薬剤によってそれぞれ山形は当然違うわけであり、すべての薬剤に盲目的に対応させる必要がある事情からは、このようにせざるを得ないわけである。

無論できないわけではない。その山形によってユーザーフォームや、その図形用のエリアのサイズを変更すれば可能であるが、実はこのサイズ調整、エクセルのバージョンで少し異なるみたいなので、すべてのバージョンにうまい具合に対応させるのはちと大変。なのでこの形に落ち着いたわけである。

というわけで、その山形そのものの実際の形を知りたい方もおられるようなので、今後の改定の参考にさせて頂きます。また(こまかいやつでもよいので)ご意見があれば光栄です。
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2013年11月05日

Q&A公開コーナー「透析時のシミュレーションにおける各種パラメータの取り扱いについて 〜ベイズ推定の応用〜」

先日大変よい質問があった。母集団薬物動態パラメータの扱いについて触れることとする。

(Question)
透析前後の測定値と推定グラフが一致しないようなケースでは、透析率(またはHDke)あるいはCV(個体間変動)を変更して、ベイズ推定を行ってもよいか。

(Answer)
「やむを得ない」、もしくは「透析条件に合ったHDkeを設定するとよい」と言える。

そもそもベイズ推定とは、統計学的推定方法のひとつである(決定論的なものとしてSawchuk-Zaske法など)。母集団薬物動態解析はこの統計学的情報を整理するものである。
つまり、母集団の薬物動態解析による患者パラメータ平均値、及び個体間変動、残差変動の精度が高いことが必須である。もしもこの解析値に問題があるようでは、ベイズの理論に合致しないことになる。その場合は、どちらにしろベイズ推定できないわけであるから、平均値や個体間変動などを修正しても仕方のないことなのである。よって、今回の質問では、厳密にはベイズ推定を"行っている"とは言えないわけである。

では今回組んだパラはいかがか。残念ながら透析患者のKeや分布容積の詳細なPPK解析があるとは言いがたい。とりあえずバンコで登録したパラは↓である。
St Peter W et al, Clinical pharmacokinetics of antibiotics in patients with impared renal function. Clin Pharmacokinet 1992, 22, 169-210
詳細なPPK解析というわけではなく、そもそも日本人でないところも注意したい。

透析による除去率の詳細値についてもまだまだ見当が必要だ。今回バンコで使っているパラはこれ↓
五十嵐ら, 血液透析症例におけるvancomycin の適正投与方法の検討, 日本化学療法学会誌,2003,51,693-712

施設によって使用しているダイアライザーが異なれば膜面積も違う。さらには血液流量(通常150-200mL/min)、透析液流量(ほとんどの場合500mL/min)も患者や施設によって違う。やはり、これらの影響は無視できない。これらの多くの条件を含んだ集団での除去率解析が行われれば、現代における透析除去率の平均値や個体間変動を出すことが可能になるのだと思う。細かい条件を共変量にしてしまえば細かい推定が可能になるかもしれないが、まずは共変量のないBasic modelがあるだけでもベイズの理論に合致するデータとして取り扱えるので、大変助かる。
他にも除水量やドライウェイト、いろいろ考慮するべき点は多い。こういった点についても今後多くの薬剤師によって検討されれば幸甚である。

また、透析除去率と生体側でのnativeのkeを切り離して考えることが重要だ。通常の透析除去率は、ダイアライザーによる除去と生体による消失を含めた値として算出されることが多いが、これらを切り離して算出された純粋なダイアライザーによる除去率の設定があれば、それこそがベイズの理論に合致する(BMs-Podでは生体keを”未反映”として登録できるパラがあればよいわけであるが)。先の報告で五十嵐らは生体のCLを除いたダイアライザーによるCLを報告しているので、もしかするとこちらを用いたほうがよいのかもしれないが、手始めにまずは除去率からのHDkeを表示することとした。こういうHDkeの算出の仕方もあるよというアピールの意味合いも少し含まれている。

・・・
ここから先は、少しオーバーに表現しています。
じゃあBMs-Podに含まれているプログラムで透析のシミュレーションを動かすこと自体、ベイズ推定にならないのかということになる。はっきり申せば、その通りである。しかし、それはどの薬剤にも言えることなのである。
よく使われているバンコのパラにしてもテイコのパラにしても、日本人のとある集団を切り取ってそれをあたかも日本人を代表する集団のように扱うのが母集団解析である。問題は、これらのパラに九州人はどれだけ入っているのか?ということである。通常の母集団解析では日本人は全体で考えるが、九州人と東北人とではパラメータが異なることも十分に考えられる。食生活もまるで異なり、ラーメン1つとってもとんこつラーメンかしょうゆ系のラーメンかで異なるわけである。

よって、母集団薬物動態パラメータを扱う時に、目の前の患者がこのパラメータの母集団に合っているのか否か、という問題が常に付きまとい、その答えを厳密に導くことはおそらく不可能なのである。

しかし、相対的な近さの程度は判別が可能なのである。日本人はラーメンをよく食うが、アフリカ人はほとんどラーメンを食べないわけである。日本人患者の場合、当然前者の日本人のものを使うのがよいのだろうと考えてしまうが、仮に対象患者の年齢が35歳だった時、前者の日本人の解析集団の平均値が80歳であり、後者の平均値が36歳だったなら、本当に前者のほうがよいと言えるだろうか。


以上により、ベイズ推定を"行う"というのは不適切な場合も多いので、"応用する"という表現こそが、とても臨床上当てはまっていると思う。信頼性の低そうなパラを見つけたときに、その平均値や個体間変動の誤差を予測しながら妥当そうな値に修正して用いるという手法は、理論上は必ずしも正解で無いかもしれないが、臨床上は正しいとオレは思う。他に方法がないのだから。このような試行錯誤を繰り返すことでよいパラが見つかるかもしれないし、それが発表されれば多くの患者の役に立つ。

ちなみに、今回登録したバンコのパラですが、おそらくはVdはもう少し小さく、透析除去率はもう少し大きく設定したほうがよいのかなという印象を持っています。が、エビデンスがありませんので、想像の域を超えないようなパラは流石にデフォルトとして登録できません。

(2013.11.6追記)
ご質問いただいたKRM大の先生、ありがとうございました。

いやあ、今日はこれまでで一番の長文じゃないですかねぇ。
今日はジョニーウォーカーの黒ラベル飲んで寝ましょう。
posted by だっちょ at 23:45| Comment(8) | Q&A公開コーナー | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2013年10月01日

Q&A公開コーナー「透析時に中心コンパートメントに流入する末梢コンパートメントからの薬物の動態」

以前、透析時のリバウンド現象を薬物動態的に理解と銘打って記事を書いた
http://kansensho-pharmacist.seesaa.net/article/371497301.html

われながらよい考察が出来たと思っていたが、

”この解釈は、今回の数式による算出方法には、母集団パラメータによる分布容積の算出に問題があるのと、腎外クリアランスをまるで考えていないため、この2点でなされる。”

この記事に対して、次のように指摘が来た。

「他にも透析中に組織から血中に移行する薬剤も透析により除去されることなども考えられないか?」

最もである。除去率を40%として計算した場合、あくまで透析前後の血中濃度で40%の差が得られているわけであり、末梢コンパートメントから流入した薬剤はどうなっているか?
答えは、「全てそっくり消失している」である。消失していないとすると、中心コンパートメントの濃度が少し増えることになり、見かけ上の40%の除去率が得られないわけである。BMs-Podの今回の改訂ではこの点、中心コンパートメントに流入してくる物質収支式のk21を0にすることで消失を反映した(末梢コンパートメントで出て行く物質収支式のk21は0にしてはならない)。
その後も両コンパートメント間の平衡を取るために数時間かけてリバウンドが生じることになる。

ご指摘をいただいたK病院のM先生、大変お世話になりました。

最近ぼちぼち質問メールが来る。今回のように面白いものも多数あるので、今後もブログで紹介していきたいと思う。自分自身はっとする質問もあったり、ちょっと調べてみることもよくあるので、こういうものをみんなで情報共有できたらいいじゃないですか。
というわけで、カテゴリ「Q&A公開コーナー」を立ち上げよう。
posted by だっちょ at 23:24| Comment(2) | Q&A公開コーナー | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする