2017年10月15日

小児腹膜透析(PD)患者に対するバンコマイシン投与量調整の考え方について

9kgの小児に対して、初回に腹膜透析液からのVCMを投与した量が135mgであり、連日PDを行った後、48時間後に18 mg/Lの血中濃度が得られた、という場合、どの程度補充するべきか、という考え方を示す。

もしも投与後に血中濃度が消失していない(ほぼ横ばい)と仮定すると、分布容積は135/18 の式により7.5 Lとなる。ということは、患者の体重が8kgということを考慮すると、0.83 L/kgの分布容積を持つことになる。しかし、小児のVCMの分布容積は大きくても0.6 L/kg程度なので自尿などでのクリアランスがあるのかもしれないと考えておき、0.6 L/kgの式により得られる推定分布容積 5.4 L でかんがえると、投与後の最大血中濃度は 135/5.4 の式により25 mg/Lが得られているはず、と考える。すると、PDを含めて48時間の時間をもって 25 → 18 への減少が得られたので、48時間で72%に減少するといえる。

すると、目標血中濃度を 15 mg/L とするならば、48 時間後に72%へのダウンを見越して、投与後は 15/0.72 の式により投与後は 20.8 mg/Lの血中濃度が得れていればよいという計算になる。今18 mg/Lの血中濃度なので、 20.8 - 18 の式により、2.8 mg/L の血中濃度増加を期待する必要がある。分布容積は 5.4 L を推定しているために、2.8×5.4の式により、15mgの追加投与が必要になると計算される。その次はきっと15 mg/Lを示していると思われるので、20.8-15 の式により、5.8 mg/Lの血中濃度増加を得るためには、5.8×5.4 の式により31.3 mg/Lの補充が必要にあるというわけである。これが維持量である。

より細かい話をするならば、どの程度吸収されるかを考えるとより精密になる。

実は透析液と分布容積の比を計算すると、投与量に対する吸収量を判断することが出来る。今、使用する透析液をX、分布容積をVdとするならば、VCMの混入されたXと、混入していないVdが合わさった場合、あくまで濃度勾配によって吸収を受けることとなる。すなわち、X+Vdの容積で、平衡状態に達することになる。つまり、吸収量は、Vd/(X+Vd)ということになる。通常バンコマイシンならば、XはVd(5.4 L) に比べて十分に小さいはず(1/20等)なので、その点は普通考慮する必要がない。
さらに細かい話をすると、実は、体循環されている薬物も、同様に平衡を受ける。つまり、18 mg/Lの血中濃度が、Vd)/(X+Vd)の式により平衡を受ける。1/20の比があるならば、18 mg/Lの血中濃度はその過程で5 % が減少することになる。これはかなり少量(17.1 mg/L)なので無視できるというわけである(これが腹膜透析における薬物除去の本質)。やや平たく言えば、腹膜透析液量×現在の血中濃度で除去される量(mg)がわかる。ただし、遊離体分率もちゃんと考えると、より影響は少ないことは理解できよう。

一方で、遊離体分率が低く、極端に分布容積が小さい薬物を扱う場合は、この平衡を考慮する必要がある。なぜなら、さっきの分布容積 0.83 L/kgはあくまでVd/Fであり、吸収率の低下による見かけ上の増大とも言えるためである。この場合、吸収率は0.6 / 0.83 により、吸収率は72 %といえることができるので、もしもXとVdの日が1:2程度のものがあるのならば、この吸収率に合致する。




というかなりコアだけども貴重な事例。他の事例を数値を変えて記載しました。
腹膜透析の場合、ガイドラインがないとか言う前に、自分で計算した方が正確だし、どこによくわからない点があるかも気づく(小児腹膜透析患者における体重当たりの分布容積など)。こういう点についてPubmedで調べてみると、

検索ワード1 peritoneal dialysis vancomycin pharmacokinetics children → 3件
検索ワード2 peritoneal dialysis vancomycin pharmacokinetics children → 0件

日本人の報告ゼロ

分布容積さえわかれば、より正確な投与設計が出来るんですが、難しいところですね。
posted by だっちょ at 12:45| Comment(0) | 薬物動態 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2017年10月05日

このまま走ったらどうなるのだろう

2017年9月のTDM学会は本当に濃密だった。ACIDのシンポジウムもそうだし、ベーシックセミナーさせていただいたことも踏まえて、ここまで人の前に立った学会はこれまでになかった。それに海老原賞を受賞できたことも、本当になぜ受賞できたか、自分自身にはまだまだ自信は持てていないので実感がわかずに空虚である。

またいずれ報告するが、2018年3月のとある学会でもシンポジウムをオーガナイズさせてもらう権利を得た。いろんな学会の一般演題にはこれからも出す予定ではあるが、さらにはシンポジウムをオーガナイズすることで、より多くのアピール時間をもらえることは事実で、そのうまみが、最近よくわかった。最初のシンポジスト経験は2016年12月の臨床化学会だったんだけども、それから2017年3月の集中治療医学会、4月の化学療法学会ときて、9月のTDM学会は二つ掛け持ち(シンポジウム×ベーシックセミナーの意)した。さらには11月の医療薬学会で一つ、2018年2月に一つ、そして3月である。

その間、招待講演もいくつかある。お招きいただくのはありがたいことで、どんどん活動の幅を広げていきたい。

と、まだ学位もこれからという時期にいろんな仕事が回ってきた。ACIDのような社会貢献活動も含めて続けていきたいが、やはり私の今の活力を支える根底には、一般病院での経験とそこから湧き出る反骨精神のように思う。今後何になりたいかの具体的な目標は実は定まっていない。アカデミアも興味があるし、集中治療や感染症、TDMの臨床業務に沿った臨床研究も相当に楽しい。一方で、自分が構築してきたこれまでは、まだまだ十分に広めるには至っていない。そこで、その知識というか経験というか、どんどん広めていかなければならない時期に来たと思っている。そういう風に思う自分がいるからこそ、教育の方に自分自身を運んで行った方が良いのかもしれない。

一方で、意外に思う人もいるかもしれないが、臨床能力を積み重ねることで、クリニカルクエスチョンの質がどんどん変化する。つまり臨床研究の質が向上するともいえる。第一線の薬物療法に触れることで、そして解剖学や生理学という薬剤師が基本的に苦手としている学問に触れていくことで、第一線で働く医師たちと同じ臨床課題を共有することが出来るようになるが、そのときにやっと見えてくる薬物療法に関するクリニカルクエスチョンがあるのだ。つまり、臨床能力を高めなければ、解決するどころかそもそも見えていないものなのだ。

だからこそ臨床を離れたくはないという考えも強い。少なくとも学位をとるまではこのまま走り続けてよいし、走り続けるべきなのだろう。しかし、その先何がどうなるのか、どこかで決断しなければならない時が、ここ数年で訪れることは理解している。そのときに、迷わず決断できるように、心の準備を整えておきたい、と思う。
posted by だっちょ at 02:42| Comment(2) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2017年09月15日

(再掲載)the 4th ACID CAFE 開催のお知らせ

標記についてですが、9/23に開催します。もう少し人数に余裕があるので、興味のある方はぜひご連絡ください。

内容は、従来通り飲み会の中で、各人がA4一枚程度にまとめた研究成果を、互いに報告しあって、高めあう、というものです。もちろん飲み会だけの参加でも結構です。
詳細は添付のpdfをご確認ください。参加希望の方は、9/21までに連絡ください。

どうぞよろしくお願いします。



4th ACID CAFE program
9月23日(土) 19:30−24:00

第1部 19:30−21:30
 場所:Man in the Moon 柳馬場六角店
(※烏丸店ではありません!!)
 会費:5,000円
第2部 22:00−24:00
 場所:旬菜鮮魚 ばんけっと Nishiki.
 会費:3,000円


★詳細案内〜参加者の皆様へ〜★
皆様の研究テーマおよび業務内容について、まとめた資料をぜひともお持ちください(作成方法は下記参照)。ただし、必須ではありません。まずはお気軽に、ご参加いただくだけでも大歓迎です。内容やテーマ、既発表・未発表は問いません。様々な分野からの意見・指摘により、ご自身の研究がより良質なものへと変化するはずです。薬剤師から研究者、初学者からエキスパートまで、 “One for All, All for One”の精神で忌憚のない意見とアドバイスを出し合いながら交流し、本会をお楽しみいただければと思います。ぜひ、たくさんのご参加、お待ちしております。
【資料作成方法】
A4 1枚程度(形式不問)、参加者分をご用意ください。(25名程度)
※未発表データ等を含む場合、資料回収・データ閲覧は本会内のみ等としていただいても結構です。
posted by だっちょ at 15:24| Comment(0) | ACID | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2017年08月30日

CRRT 時のセファクロルの投与量を考察する。

今回は大腸菌尿路感染症に対するCRRT時のセファクロルの投与量について考察してみる。

まずゴールドスタンダードの1つである某SRSG病院ガイドラインを拝読するに、透析患者では250mg 1日2回とある。保存期腎不全ではCcr 10-50 mL/minで250mg×3, Ccr 10 mL/min以下で250mg×2とある。なるほど。ただし、その根拠を見ると、どうも大きな根拠ではないようだ。

インタビューフォームで薬物動態を評価してみる。む、クリアランスが記載されていない。そこで単回投与時のAUCからクリアランスを評価してみる。250mg投与時のAUCが9 μg・hr/mL のようだから、CL=Dose/AUCの式で、250000μg/9 = 28 L/hr。
経口なので正しくはCL/F = 28 L/hrとなる。バイオアベイラビリティを調べてみると、これまた記載がない。尿中排泄率をみると72-74%などある。考えやすいように75%としておこう。割と尿中排泄率が高いことを考慮すると、少なくとも吸収率は75%以上ありそうだ(吸収されないと尿中排泄されないため)
適当にググってみると、93%のバイオアベイラビリティとの記載も見つかる。pubmedで検索するがこの情報の基は見つけられなかった。ひとまずこの情報を採用し、考えやすいように90%とする。

ということは、純CLは28L/hr×0.9で25 L/hrということか。大きいな。腎排泄率Ae = 75 % とすると、腎クリアランスが18 L/hr, その他クリアランスが 7 Lhr程度となる。

そこでAKIにより腎機能が廃絶した場合の投与量について考えると、腎クリアランス 18 L/hrがほぼゼロになると考えると、体クリアランスは7 L/hr程度まで低下することになり、ここで投与量は25 % まで減らして良い計算になる(Aeの逆と考えてよい)。さらにCRRTを考慮するならば、排液流量 600mL/hrとするならば、血漿蛋白結合率が 25 % 程度のようなので、CRRT クリアランスで450 mL/hr = 0.45 L/hrが得られる。
7L/hrに0.45 L/hを足しても大差ないので、これはつまりCRRTでの投与量調整は必要ないことになる。

さて、では7L/hrの腎外クリアランスがどこまで正しいのか。
Int J clin pharmacol biopharm 1979 17 397-400 によると、尿細管分泌クリアランスは18 L/hr ほどあると書いてある。む、さっきの腎クリアランスそのものではないか。血漿蛋白結合率 25 % を考慮すると、糸球体濾過によるクリアランスは 4 L/hrほどはありそうなので、腎クリアランスは22 L/hr程度になりそうである。この文献には、尿中で分解もしているために、腎クリアランスを過小評価している可能性があると指摘されている。再吸収の可能性もあるが、いずれにせよ、先ほど算出した7L/hrの腎外クリアランスはおそらく最大値で、より小さいであろうことを推測しておく必要があろう。腎機能低下に伴って腎外クリアランスまでも低下する薬物はたくさんある。そこで、感覚的ではあるが、ここは3 - 7 L/hr、ええい、5 L/hrの腎外クリアランスとしておこう。

そうなると、25 L/hrの健康人に対して、CRRT患者のクリアランスは 5 L/hr程度なので、投与量は1/5 までは減量できる、という計算になる。この濃度推移をBMs-Podで確認しておこう。

分布容積 0.2L/kg, 体重 60 kgとして、健康成人クリアランス25 L/hrでは、500mg 8時間おきではトラフ値は0.001μg/mL程度になる。これはインタビューフォームでも確認される。そもそも100% の%T>MICが必要なわけではないので、とりあえずよい。としておく。
一方クリアランス5L/hrで、SRSGガイドラインのように250mg×2とすると、トラフ値0.2μg/mLとなる。上昇した。1/5ではなく1/3(1500mg/日⇒500mg/日)にしか投与量を減らしてないので、上昇するのは当然である。ただ、MICを考えるとどうか。

インタビューフォームからみるE.coliのMIC90は3 mg/Lとある。MIC 3 mg/Lでは、血中 %T>MIC 43 %となる。遊離体を考慮すると 30 % 程度か。一般的なセファロスポリン系薬の目標%T>MIC 60-70% と考えると、これではいかんか。


250mg×3では、トラフ値 1.0 μg/mL, %T>MIC 66 %、遊離体で50 % 程度か。やや低めではあるが、食後投与で吸収を遅らせることが出来るために、もう少し大きめの値が得られそうである。また、尿中では、腎機能障害があるとはいえ、尿は出ている。2 mL/min程度の糸球体ろ過速度があれば、尿中濃度は2倍にはなるので、何とかなるのではないか。まあこれでいこうか。


という流れで投与設計します。なんか所か仮定がありますが、そう的外れなことは言ってないと思います。仮定を重ねているので学術的には証明には至りませんが、臨床的な判断としては妥当でしょう。

実はこの流れで健康成人で、MIC = 3 mg/Lの場合、500mg×3で%T>MICは22%程度になります。あまりよろしくありませんが、一般的には治療できるとされています。免疫が正常な方なら大丈夫なんでしょうが、免疫が弱い方は、しっかりとした投与量が望ましいでしょう。ちなみにS.pyogenesのMIC90は0.2 mg/L程度なので、特に問題ありません。

なんで今回セファクロルを出したかというと、バイオアベイラビリティが高いと、必ずしも効果が高いというわけではなく、あくまでpharmacodynamics(PD)との兼ね合いということを意識するべきと思うためです。


それとタイトルに対する結論ですが、
CRRT 時のセファクロルの投与量調整は特に気にする必要はなく、CKDステージなどで判断して良い、です。
posted by だっちょ at 12:07| Comment(0) | 薬物動態 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2017年08月29日

the 4th ACID CAFE 開催のお知らせ

標記についてですが、9/23に開催します。内容は、従来通り飲み会の中で、各人がA4一枚程度にまとめた研究成果を、互いに報告しあって、高めあう、というものです。もちろん飲み会だけの参加でも結構です。
詳細は添付のpdfをご確認ください。参加希望の方は、9/15までに連絡ください。

どうぞよろしくお願いします。



4th ACID CAFE program
9月23日(土) 19:30−24:00

第1部 19:30−21:30
 場所:Man in the Moon 柳馬場六角店
(※烏丸店ではありません!!)
 会費:5,000円
第2部 22:00−24:00
 場所:旬菜鮮魚 ばんけっと Nishiki.
 会費:3,000円


★詳細案内〜参加者の皆様へ〜★
皆様の研究テーマおよび業務内容について、まとめた資料をぜひともお持ちください(作成方法は下記参照)。ただし、必須ではありません。まずはお気軽に、ご参加いただくだけでも大歓迎です。内容やテーマ、既発表・未発表は問いません。様々な分野からの意見・指摘により、ご自身の研究がより良質なものへと変化するはずです。薬剤師から研究者、初学者からエキスパートまで、 “One for All, All for One”の精神で忌憚のない意見とアドバイスを出し合いながら交流し、本会をお楽しみいただければと思います。ぜひ、たくさんのご参加、お待ちしております。
【資料作成方法】
A4 1枚程度(形式不問)、参加者分をご用意ください。(25名程度)
※未発表データ等を含む場合、資料回収・データ閲覧は本会内のみ等としていただいても結構です。
posted by だっちょ at 08:15| Comment(0) | ACID | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする